格氏试剂的连续化生产方法pdf

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  本发明提供了格氏试剂的连续化生产方法，采用n个釜串联方式，通过卤代物与镁的连续化格氏反应得到格氏试剂，其中，n2；所述生产方法有连续化格氏启动步骤和连续化格氏反应运行步骤。该方法有效解决了格氏反应的引发和散热难题，可避免由于格氏反应的剧烈温升导致的冲料或爆炸等安全风险隐患；同时能提高格氏反应过程中控制的稳定性，减少人为因素对合成格氏试剂的影响。。

  本发明提供了格氏试剂的连续化生产方法，采用n个釜串联方式，通过卤代物与镁的连续化格氏反应得到格氏试剂，其中，n≥2；所述生产方法包括连续化格氏启动步骤和连续化格氏反应运行步骤。该方法有效解决了格氏反应的引发和散热难题，可避免由于格氏反应的剧烈温升导致的冲料或爆炸等安全隐患；同时能大大的提升格氏反应过程中控制的稳定性，减少人为因素对合成格氏试剂的影响。

  1.一种格氏试剂的连续化生产方法，采用n个釜串联方式，通过卤代物与镁的连续化格

  氏反应得到格氏试剂；其中，n≥2，优选地，20≥n≥2；所述卤代物选自氯代烷烃、溴代烷烃、

  碘代烷烃；其特征在于，所述生产方法有连续化格氏启动步骤和连续化格氏反应运行步

  3.根据权利要求2所述的生产方法，其中，所述卤代物与镁的投料摩尔比为1-1.5，卤代

  4.根据权利要求2所述的生产方法，其中，所述溶剂为四氢呋喃与选自异丙醚、正丁醚，

  环戊基甲醚、甲苯中至少一种的混合溶剂，四氢呋喃与后者的体积比为1:1-5。

  5.根据权利要求2所述的生产方法，其中，引发格氏反应的工艺条件为：格氏引发物料

  为各级反应釜最大体积的10-30％，各级反应釜均搅拌升温到70-95℃后加入引发剂引发格

  6.根据权利要求2所述的生产方法，其中，引发成功后，各级反应釜在3-5小时内滴加剩

  余的溶剂和卤代物的混合液；滴加结束后，保温至卤代物的转化率不低于98％。

  7.根据权利要求1所述的生产方法，其中，所述连续化格氏反应运行步骤包括：

  引发成功后，各级反应釜分别连续化地加入物料，物料从上一级反应釜溢流到下一级

  8.根据权利要求7所述的生产方法，其中，仅在第一级反应釜中连续地加入溶剂与卤代

  9.根据权利要求7所述的生产方法，其中，第n级反应釜的镁流量是第n-1级反应釜的1/

  10.根据权利要求7所述的生产方法，其中，通过控制流量，各级反应釜加入镁的总量与

  卤代烃在无水或四氢呋喃中和金属镁作用生成烷基卤化镁RMgX，这种有机镁

  化合物被称作格氏试剂。格氏试剂是化工领域内最重要的中间体之一，广泛用于医药中间

  格氏试剂与醛、酮、二氧化碳、环氧化物等化合物发生反应，经水解后生成醇、醛、

  酸、烷基，等等，这类反应被称作格氏化反应。利用格氏化反应进行各种有机物合成的文献

  屡见不鲜。目前格氏试剂的制备工艺多为间歇法，引发、散热和物料处理是决定格氏试剂收

  引发过程受许多因素影响。卤代烃不够活泼、镁粉外层氧化物去除困难、试剂或装

  置存在微量水等因素均会导致引发反应受阻。如果引发不能顺利发生，将导致反应时间延

  长，产率降低。针对这种情形，中国专利申请CN1.7公开了先在实验室制得少量

  格氏试剂，然后加入到反应釜中引发反应。然而，采用实验室制备的格氏试剂转移到工业反

  应釜中必然要增加相应的加料系统，这会加大反应成本，操作困难，且具有一定的危险性。

  时候放热明显，控制不好会导致飞温及冲料的安全问题。后期反应速率降低需要加热维持

  此外，格氏反应完成后，由于格氏试剂有一定粘度，且很容易结晶析出；而且剩余

  原料镁屑既不便于过滤而出，会沉积到管道以及阀门中，导致生产不能顺利进行，分离格氏

  产格氏试剂的设备系统，包括两个反应釜通过导管以串联形式进行格氏试剂的制备。THF或

  其它醚类溶剂与氯乙烯分别通过流量计计量后进入两个釜，镁加料仓通过快开法兰单独和

  反应釜连接。该方法中气态氯乙烯可以通过导管进入反应釜，但是反应速度慢，所用的镁屑

  全隐患，不能满足连续化生产的要求。此外，物料处理困难，原料存在浪费，成本难以降低。

  困难，升温快易冲料等安全问题，提高格氏反应过程中控制的稳定性，减少人为因素对合成

  基于此，本发明目的是克服现有技术的不足，提供一种低成本、高安全性及连续性

  一种格氏试剂的连续化生产方法，采用n个釜串联方式，通过卤代物与镁的连续化

  格氏反应得到格氏试剂，其中，n≥2；其特征在于，所述生产方法包括连续化格氏启动步骤

  根据本发明的生产方法，其中，所述卤代物与镁的投料摩尔比为1-1.5，卤代物与

  根据本发明的生产方法，其中，所述溶剂为四氢呋喃与选自异丙醚、正丁醚，环戊

  根据本发明的生产方法，其中，引发格氏反应的工艺条件为：格氏引发物料为各级

  反应釜最大体积的10-30％，各级反应釜均搅拌升温到70-95℃后加入引发剂引发格氏反

  根据本发明的生产方法，其中，引发成功后，各级反应釜在3-5小时内滴加剩余的

  一级反应釜进行连续化格氏试剂合成，最后在第n级反应釜得到合格的格氏试剂。

  根据本发明的生产方法，其中，第n级反应釜的镁流量是第n-1级反应釜的1/5-5/

  6，其中，n≥2。优选地，第n级反应釜的镁流量是第n-1级反应釜的1/3-5/6；更优选地，第n级

  反应釜的镁流量是第n-1级反应釜的1/2-5/6；以及，最优选地，第n级反应釜的镁流量是第

  根据本发明的生产方法，其中，通过控制流量，各级反应釜加入镁的总量与卤代物

  根据本发明的生产方法，其中，所述卤代物选自氯代烷烃、溴代烷烃、碘代烷烃。在

  一些具体的实施方式中，所述卤代物选自1-氯丁烷、1-溴丁烷、4-氟氯苯、氯苯和4-甲基氯

  根据本发明的生产方法，其中，n≥2。优选地，12≥n≥2；更优选地，8≥n≥2；以及，

  i)本发明的方法可以连续化生产格氏试剂，并且有效解决了格氏反应的引发和散

  ii)本发明的方法能大大的提升格氏反应过程中控制的稳定性，减少人为因素对合成

  iii)相对于常规连续化生产格氏试剂的方法，本发明的方法更加有助于节约原料，

  下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发

  明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明的内容之后，本领域技术人员

  可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的

  连续化正丁基溴化镁格氏试剂的合成：采用两个釜(有效容积为50L)串联反应。

  连续化格氏启动：向各级反应釜中加入镁2.53kg，1-溴丁烷0.6kg，四氢呋喃1L，甲

  苯3L，搅拌，升温至90℃，加入100g二溴乙烷引发，引发成功后，控制在90℃用计量泵匀速平

  行的滴加以下三个物料1-溴丁烷13.1kg，四氢呋喃20L，甲苯20L，滴加结束后保温5小时，中

  连续格氏反应运行：用计量泵向一级反应釜中连续进料，1-溴丁烷13.1kg/h，甲苯

  30L/h，四氢呋喃10L/h，固体加料器加镁2kg/h；二级反应釜中连续进料，镁0.43kg/h；一级、

  二级反应温度控制在90℃，反应停滞时间2小时，二级采出格氏液1-溴丁烷转化率98.5％。

  连续化正丁基氯化镁格氏试剂的合成：采用三个釜(有效容积为50L)串联反应。

  连续化格氏启动：向各级反应釜中加入镁2.43kg，1-氯丁烷0.6kg，四氢呋喃1L，环

  戊基甲醚3L，搅拌，升温至90℃，加入100g二溴乙烷引发，引发成功后，控制在90℃用计量泵

  匀速平行的滴加以下三个物料：1-氯丁烷8.66kg，四氢呋喃13.3L，环戊基甲醚26.7L，滴加

  连续格氏反应运行：用计量泵向一级反应釜中连续进料，1-氯丁烷9.26kg/h，环戊

  应釜中连续进料：镁0.43kg/h；各级反应釜反应温度控在90℃，反应停滞时间3小时，三级反

  连续化4-氟苯基氯化镁格氏试剂的合成：采用四个釜(有效容积为50L)串联反应。

  连续化格氏启动：向各级反应釜中加入镁2.43kg，4-氟氯苯0.6kg，四氢呋喃3L，异

  丙醚3L，搅拌，升温至70℃，加入100g二溴乙烷引发，引发成功后，控制在70℃用计量泵匀速

  平行的滴加以下三个物料4-氟氯苯12.4kg，四氢呋喃20L，异丙醚20L，滴加结束后保温5小

  连续格氏反应运行：用计量泵向一级反应釜中连续进料：4-氟氯苯13kg/h，异丙醚

  20L/h，四氢呋喃20L/h，镁0.9kg/h；二级反应釜中连续进料：镁0.65kg/h；三级反应釜中连

  续进料：镁0.55kg/h；四级反应釜中连续进料：镁0.33kg/h；各级反应釜反应温度控制在70

  ℃，反应停滞时间4小时，四级反应釜采出格氏液4-氟氯苯转化率99.3％。

  连续化格氏启动：向各级反应釜中加入镁2.43kg，氯苯0.6kg，四氢呋喃3L，正丁醚

  3L，搅拌，升温至95℃，加入100g二溴乙烷引发，引发成功后，控制在95℃滴加氯苯11kg，四

  氢呋喃20L，正丁醚20L，滴加结束后保温5小时，中控，氯苯各级反应釜的转化率＞98％；

  连续格氏反应运行：用计量泵向一级反应釜中连续进料：氯苯11.6kg/h，正丁醚

  20L/h，四氢呋喃20L/h，镁0.8kg/h；二级反应釜中连续进料：镁0.6kg/h；三级反应釜中连续

  进料：镁0.5kg/h；四级反应釜中连续进料：镁0.3kg/h；五级反应釜中连续进料：镁0.23kg/

  h；各级反应釜反应温度控制在95℃，反应停滞时间5小时，五级反应釜采出格氏液氯苯转化

  连续化4-甲基氯苯格氏试剂的合成：采用六个釜(有效容积为50L)串联反应。

  连续化格氏启动：向各级反应釜中加入镁2.43kg，4-甲基氯苯0.68kg，四氢呋喃

  3L，正丁醚3L，搅拌，升温至95℃，加入100g二溴乙烷引发，引发成功后，控制在95℃滴加4-

  甲基氯苯12kg，四氢呋喃20L，正丁醚20L，滴加结束后保温5小时，中控，氯苯各级反应釜的

  连续格氏反应运行：用计量泵向一级反应釜中连续进料：4-甲基氯苯12.68kg/h，

  正丁醚20L/h，四氢呋喃20L/h，镁0.8kg/h；二级反应釜中连续进料：镁0.6kg/h；三级反应釜

  中连续进料：镁0.5kg/h；四级反应釜中连续进料：镁0.3kg/h；五级反应釜中连续进料：镁

  0.2kg/h；六级反应釜中连续进料：镁0.03kg/h；各级反应釜反应温度控制在95℃，反应停留

  术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修